Здоровый портал: борьба с вредными привычками. Циррозные поражения клеток печени при алкоголизме

Циррозные поражения клеток печени при алкоголизме

Механизмы развития стеатоза печени при злоупотреблении алкоголем следующие: во-первых, под влиянием этанола увеличивается выброс в кровь гормонов, стимулирующих липолиз (адреналина и АКТГ). В результате поступление свободных жирных кислот в гепатоцитты возрастает. Во-вторых, под действием этанола в гепатоцитах повышается синтез свободных жирных кислот и подавляются процессы их -окисления; увеличивается образование триглицеридов и нарушаются процессы высвобождения в кровь липопротеинов. Сначала жиры откладываются центролобулярно, затем дистрофические изменения гепатоцитов прогрессируют. Жировая дистрофия печени – обратимое повреждение гепатоцитов, и их структура полностью восстанавливается при условии отказа от алкоголя. Как правило, стеатоз печени не сопровождается никакими клиническими проявлениями. Следует также отметить, что стеатоз печени наблюдается при других формах патологии: ожирении, декомпенсированном сахарном диабете, выраженном белковом голодании и при длительном применении глюкокортикостероидов.

Алкогольный гепатит характеризуется центральными некрозами гепатоцитов, инфильтрацией очага воспаления нейтрофилами и развитием фиброза. К развитию алкогольного гепатита проводят следующие патогенетические механизмы:

этанол нарушает процессы тканевого дыхания гепатоцитов, способствует увеличению образования АФК в митохондриях, вызывает уменьшение содержания внутриклеточного восстановленного глутатиона и повреждает митохондриальную ДНК. В результате нарушается целостность внутренней мембраны митохондрий гепатоцитов, они набухают, и часть из них разрушается. Итогом этих событий являются уменьшение образования АТФ и развитие «окислительного» стресса в гепатоцитах, что приводит к гибели этих клеток в результате некроза;

при длительном злоупотреблении алкоголем значительно возрастает проницаемость слизистой оболочки кишечника. Это способствует увеличению выраженности бактериальной транслокации из просвета кишечника в сосудистое русло, и под действием эндотоксина в гепатоцитах возрастает продукция провоспалительных цитокинов – ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8. С одной стороны, эти цитокины способствуют развитию воспаления, с другой стороны, они вызывают гибель гепатоцитов в результате некроза или апоптоза. Так, ФНО- может активировать фермент сфингомиелиназу. При этом в гепатоцитах возрастает содержание церамидов, которые подавляют перенос электронов в дыхательной цепи митохондрий. АФК, накапливающиеся в высоких концентрациях, вызывают окислительное повреждение гепатоцитов, и эти клетки погибают в результате некроза. ФНО- может вызывать и апоптоз гепатоцитов: после взаимодействия этого цитокина с соответствующим рецептором на мембране гепатоцитов активируется каспаза 8. Она расщепляет белок Bid, и вследствие этого из митохондрий в цитоплазму проникает цитохром-с- оксидаза, активирующая проапоптотическую каспазу 3.

в физиологических условиях взаимодействие ФНО- со своим рецептором на мембране гепатоцитов может приводить к редокс-зависимой активации факторов транскрипции NF-kB и AP-1. Их взаимодействие с соответствующими участками ДНК вызывает экспрессию генов, кодирующих образование белков семейства Bcl, препятствующих апоптозу клеток, и антиоксидантных ферментов. При этом повышается устойчивость гепатоцитов к действию повреждающих факторов. Однако, в условиях дефицита важнейших антиоксидантов, в частности, восстановленного глутатиона, при хроническом алкоголизме этот механизм не срабатывает.

При алкогольном гепатите выявляются лабораторные признаки повреждения гепатоцитов (см. ниже).

Алкогольный цирроз печени является закономерным итогом развития хронического гепатита. Гистологически алкогольный цирроз печени характеризуется наличием очагов некроза гепатоцитов в перицентральных зонах, отложением в гепатоцитах гиалина (тельца Маллори) и фиброзом паренхимы печени. Разрастание соединительной ткани обусловлено нарушением баланса между образованием и деградацией компонентов внеклеточного матрикса. Волокна коллагена образуются преимущественно звездчатыми клетками и фибробластами под действием цитокинов: трансформирующего фактора роста-, тромбоцитарного фактора роста и фактора роста фибробластов, которые продуцируются активированными гепатоцитами, клетками крови лейкоцитарного ряда, эндотелиоцитами и др. При разрастании соединительной ткани нарушается портальный венозный кровоток, что способствует появлению очагов регенерации гепатоцитов и портосистемному шунтированию крови. Провоспалительные цитокины активируют индуцированную изоформу NO-синтазы в эндотелиоцитах кровеносных сосудов печени. Это приводит к NO-зависимому снижению их тонуса и еще большему нарушению печеночного кровотока. Алкогольный цирроз печени проявляется признаками печеночной недостаточности, гепаторенальным синдромом и портальной гипертензией.

На фоне цирроза может развиться аденокарцинома печени вследствие накопления повреждений генетического аппарата гепатоцитов и нарушений их клеточного цикла.

Патофизиологическое обоснование использования клинических лабораторных тестов для оценки повреждения печени

В гепатоцитах присутствует большое количество ферментов, повышение активности которых или появление в сыворотке крови ассоциируется с повреждением клеток печени. Поэтому эти ферменты называют индикаторными. Часть из этих ферментов находится в цитоплазме гепатоцитов (аминотрансферазы АлАТ, АсАТ, лактатдегидрогеназа ЛДГ), другая часть — в митохондриях (малатдегидрогеназа МДГ и глутаматдегидрогеназа ГлДГ), эндоплазматическом ретикулуме (гидроксилазы, ацилазы, глюкуронилтрансферазы), рибосомах (холинэстераза), лизосомах (гидролазы). Некоторые ферменты связаны с мембранами гепатоцитов. Так, -глутамилтранспептидаза (-ГТП), 5 ’-нуклеотидаза (5 ’-НТ), щелочная фосфатаза (ЩФ) и лейцинаминопептидаза (ЛАП) связаны с каналикулярной мембраной гепатоцитов, то есть той ее частью, которая обращена к желчному капилляру.

Рассмотрим важнейшие причины появления в сыворотке крови или повышения активности основных индикаторных ферментов.

Повышение активности аминотрансфераз. В физиологических условиях АсАТ и АлАТ широко представлены в клетках различных органов и тканей. АсАТ присутствует в клетках печени, миокарда, скелетных мышц, почек, мозга поджелудочной железы, легких, а также в эритроцитах и лейкоцитах. Максимально высокие количества АлАТ обнаруживаются в гепатоцитах. Высвобождение в кровь АсАТ и АлАТ наблюдается при повреждении клеточных мембран гепатоцитов. При этом повреждение клеток печени может быть как обратимым, так и необратимым. Степень гиперферментемии позволяет лишь косвенно сделать предположение о выраженности повреждения гепатоцитов. Чаще всего повышение активности АсАТ, и особенно — АлАТ имеет место при следующих формах патологии печени: острых и хронических гепатитах инфекционной и неинфекционной природы, алкогольном поражении печени, жировой дистрофии печени различной этиологии, а также поражении печени при гемохроматозе, болезни Вильсона-Коновалова и дефиците 1-антитрипсина. Однако следует помнить, что, поскольку АлАТ и АсАТ не являются строго специфичными для гепатоцитов, могут быть и другие причины повышения активности этих аминотрансфераз, не зависящие от повреждения печени: наследственно-обусловленные дефекты обмена веществ в мышцах, приобретенные заболевания мышц, чрезмерные физические нагрузки и спру (целиакия). Некоторые лекарственные препараты (синтетические пенициллины, ципрофлоксацин, нитрофураны, изониазид, некоторые противогрибковые, противосудорожные и нестероидные противовоспалительные препараты, а также ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, стероидные анаболики, хлороформ и другие) при длительном приеме могут приводить к увеличению активности АлАТ и АсАТ.

Существуют некоторые особенности изменения активности аминотрансфераз при различных заболеваниях печени. Например, при алкогольном поражении печени соотношение между активностью АсАТ и АлАТ, как правило, составляет 2 и выше. Это объясняется тем, что при злоупотреблении алкоголем (остром или хроническом) из-за развивающегося дефицита пиродоксаль-5-фосфата снижается активность АлАт. При соотношении активности АсАТ/АлАТ менее 1 следует думать о вирусном гепатите или внепеченочной обструкции желчевыводящих путей, что обусловлено резким увеличением выхода АлАТ из гепатоцитов в кровь.

Повышение активности ЛДГ. Так как этот фермент содержится в цитоплазме не только гепатоцитов, но и клеток миокарда, скелетных мышц, легких, крови, о гепатоцеллюлярных заболеванях свидетельствует повышение активности изофермента ЛДГ5.

Повышение активности МДГ и ГлДГ свидетельствует о повреждении митохондрий гепатоцитов. Обнаружение повышенной активности ГлДГ в сыворотке крови может быть одним из ранних признаков алкогольного поражения печени. Это связано с тем, что этанол, метаболизируясь в митохондриях печени, способствует их набуханию, нарушению целостности внутренней мембраны митохондрий, ингибированию тканевого дыхания, увеличению генерации АФК и АФА и в конечном итоге — деструкции митохондрий.

Повышение активности щелочной фосфатазы может быть физиологическим и патологическим. В физиологических условиях увеличение активности ЩФ в сыворотке крови обнаруживается у женщин в течение III триместра беременности из-за проникновения в кровоток плацентарной щелочной фосфатазы. Иногда повышение активности ЩФ имеет место у лиц с I или III группой крови после чрезмерного употребления жирной пищи, что связано с поступлением в кровь кишечной щелочной фосфатазы. Активность щелочной фосфатазы из-за интенсивного роста повышается у подростков, а также у женщин в возрасте 40-65 лет, что объясняется выходом этого фермента из костной ткани на фоне начинающегося остеопороза.

Патологическое повышение активности ЩФ в сыворотке крови может быть обусловлено как различной патологией костной ткани, так и заболеваниями печени. В последнем случае, как правило, отмечается повышение активности и других индикаторных ферментов. К увеличению активности ЩФ приводят заболевания печени и желчевыводящих путей, сопровождающиеся холестазом (обструкция желчевыводящих путей, первичный билиарный цирроз печени, склерозирующий халангит, холестаз, вызванный приемом некоторых лекарственных препаратов), а также инфильтративные заболевания печени (саркоидоз, гранулематозные заболевания, метастазы злокачественных опухолей в печень). Повышение активности ЩФ в этих случаях обусловлено нарушением ее связи с каналикулярной мембраной гепатоцитов и попаданием ЩФ в кровоток.

Повышение активности -ГТП. Увеличение активности этого фермента свидетельствует о наличии гепатобилиарных заболеваний, однако этот тест недостаточно специфичен. Повышение -глутамил-транспептидазной активности свидетельствует о холестазе, а также о возможном алкогольном поражении печени (остром или хроническом). Повышение активности -ГТП при внутрипеченочном холестазе объясняется увеличением количества липопротеинов — носителей этого фермента. Активность -ГТП также может повышаться при поражении поджелудочной железы, инфаркте миокарда, почечной недостаточности, хронических обструктивных болезнях легких, сахарном диабете и при приеме некоторых лекарственных препаратов. Способностью индуцировать активность -ГТП обладают барбитураты, антикоагулянты, стероидные анаболики, эстроген-содержащие препараты и другие.

Для оценки характера повреждения печени можно использовать следующую таблицу:

источник

Алкогольный цирроз печени – это патологический процесс, сопровождающийся гибелью гепатоцитов и их замещением соединительной фиброзной тканью вследствие длительного употребления спиртных напитков. Проявляется астенией, истощением и диспепсическими симптомами, увеличением печени и желтушностью кожи, признаками печеночной недостаточности, портальной гипертензии, токсической энцефалопатии. Для диагностики проводят исследование биохимического профиля, УЗИ, КТ, ЭРХПГ. Наиболее достоверные методы диагностики – биопсия печени или эластография. Лечение основано на полном отказе от алкоголя и замещении утраченных функций печени, при невозможности восстановления производится трансплантация части органа.

Алкогольный цирроз печени – тяжелейшее заболевание, поражающее больных хроническим алкоголизмом, характеризующееся разрушением гепатоцитов, зачастую заканчивающееся летальным исходом в течение нескольких лет от появления признаков печеночной недостаточности. Имеет более неблагоприятное течение у женщин, так как повышенный уровень эстрогенов благоприятствует более быстрому и тяжелому повреждению печени. При переходе цирроза в терминальную стадию смерть наступает в течение полугода у половины больных. При отказе от выпивки состояние значительно улучшается, однако полного излечения возможно добиться только путем пересадки печени. Удручающая статистика свидетельствует, что от 10 до 50% пациентов после пересадки печени возобновляют употребление алкоголя.

Непосредственной причиной алкогольного цирроза печени является продолжительный прием спиртного. Согласно исследованиям в области современной гастроэнтерологии, цирроз поражает только 35% всех больных алкоголизмом. Известно, что для развития тяжелого фиброза печени требуется сочетание нескольких повреждающих механизмов. Так, факторами риска цирроза являются генетическая предрасположенность, длительное употребление даже небольших доз любого спиртного, употребление жирной и острой пищи, недостаток белка и витаминов, женский пол.

Так как попадающий в организм этанол перерабатывается именно в печени, то образующиеся при этом свободные радикалы более всего воздействуют именно на этот орган. При этом происходит повреждение мембран клеток и последующее их разрушение. Нарушается структура эндотелия сосудов, чем вызывается их спазм с последующей гипоксией печеночной ткани и усугублением повреждения гепатоцитов. Все эти процессы стимулируют выработку фиброзной ткани, которая постепенно замещает погибшие участки. Печень постепенно утрачивает свои функции, основными из которых являются белковообразующая, кроветворная, дезинтоксикационная. Эти процессы необратимы, приводят к инвалидизации и летальному исходу, излечение возможно только при трансплантации органа.

Принято разделение алкогольного цирроза печени на мелкоузловой, крупноузловой и смешанный. Также заболевание разделяется по степени тяжести. Компенсированная стадия обычно не имеет клинических проявлений, так как печень еще в состоянии выполнять свои функции, диагноз на этом этапе можно установить только путем биопсии.

Субкомпенсированная стадия характеризуется появлением признаков печеночной недостаточности как клинически, так и при исследованиях. На этой стадии повреждение печеночной ткани еще обратимо, и при отказе от выпивки состояние может нормализоваться. Декомпенсированная стадия проявляется отказом печени, тяжелейшим состоянием с алкогольным поражением всех органов и систем. На этой стадии помочь больному может только пересадка органа.

Симптоматика поражения печени зависит от стадии заболевания. Обычно на стадии субкомпенсации оно никак не проявляется, поэтому диагноз на этом этапе ставится достаточно редко. От момента начала фиброзирования печеночных тканей до появления первых симптомов обычно проходит около пяти лет. Заподозрить цирроз можно только при увеличении печени.

На стадии субкомпенсации уровень фиброза становится критическим для сохранения печеночных функций, начинает появляться первая симптоматика. Пациент отмечает ухудшение аппетита, похудение, слабость, тошноту и диспепсические проявления. Печень увеличивается в размерах.

При декомпенсации процесса начинается постепенное угасание всех печеночных функций. Развивается характерный для цирроза синдромокомплекс. Астенический синдром характеризуется быстрой утомляемостью, безучастностью, потерей аппетита, развитием депрессии. Постепенно развивается кахексия – крайняя степень истощения. Отмечается артериальная гипотензия с тахикардией. Характерно покраснение носа, щек, стоп и ладоней. Увеличиваются околоушные железы.

У мужчин появляются признаки избытка эстрогенов: жир откладывается в области живота и бедер, ноги и руки остаются очень худыми, увеличивается грудь, атрофируются мужские половые железы, развивается бесплодие. Кожа и слизистые желтеют, на коже часто образуются синяки. Пальцы приобретают вид барабанных палочек, на ногтях появляются мелкие белые штрихи. Патогномонично для этой патологии развитие контрактуры Дюпюитрена – укорочение сухожилий мышц-сгибателей ладоней с утратой их двигательной функции.

Если вовремя не начать лечить алкогольный цирроз, утрата функций печени приводит к тяжелейшим осложнениям и необратимым изменениям в организме. Формируется варикозное расширение вен пищевода и прямой кишки, часто возникают кровотечения из измененных вен, приводящие к значительному ухудшению состояния. Появляются признаки портальной гипертензии (повышения давления в воротной вене). В брюшной полости образуется выпот (асцит). Живот увеличивается в размерах, на нем четко прослеживается венозная сеть в виде головы медузы. В дальнейшем этот выпот может воспалиться (в связи со снижением иммунитета), развивается перитонит. Значительно увеличивается печень.

На поздних стадиях развивается печеночная энцефалопатия – так как печень не выполняет функцию детоксикации, токсины свободно циркулируют в крови и вызывают повреждение клеток мозга. Возникают различные нарушения сознания, изменения личности. Также повреждение печени может приводить к нарушению работы легких, желудка и кишечника, почек, провоцировать развитие панкреатита. Повреждение нервов проявляется периферической полиневропатией. Иногда вследствие цирротических изменений в печени образуется злокачественное новообразование – гепатоцеллюлярная карцинома.

Диагностика алкогольного цирроза печени после появления характерной симптоматики обычно не представляет затруднений. Проводится забор крови на клинические и биохимические анализы. В анализе крови отмечается анемия, уменьшение пула тромбоцитов, может быть лейкоцитоз. Необходимо обязательно определять маркеры вирусных гепатитов, так как цирротическая трансформация предрасполагает к их развитию. В анализах мочи и кала также имеются изменения.

В биохимическом анализе крови отмечают повышение уровней гамма-глобулинов, иммуноглобулина А, трансферрина. Соотношение АСТ и АЛТ смещается в сторону АСТ (в норме равняется единице). Увеличивается PGA-индекс (протромбин, гаммаглутамилтранспептидаза, аполипопротеин А1) – если он превышает 9, риск цирроза практически равен 90%. Определяются маркеры фиброза (любого, не только печени): ламинин, гиалуроновая кислота, проколлаген 3 типа, коллаген 4 типа, металлопротеиназы 4 типа и др.; ухудшается коагулограмма.

Назначаются инструментальные методики исследований. На УЗИ органов брюшной полости оценивается размер и структура печени, наличие очагов фиброза, состояние селезенки. МРТ и КТ органов брюшной полости позволяют сделать прицельные послойные снимки, оценить структуру печеночной ткани, печеночных ходов, окружающих органов (поджелудочной железы, селезенки) и сосудов. ЭГДС позволяет осмотреть стенки пищевода и желудка на предмет варикозно расширенных вен. ЭРХПГ дает возможность оценить состояние печеночных ходов, наличие их стриктур и сужений.

Наиболее информативными являются эластография и пункция печени. Эластография – ультразвуковой метод исследования, который позволяет оценить количество соединительной ткани в органе и на основании этого определить степень тяжести фиброза. Более инвазивной методикой является чрескожная биопсия печени с последующим исследованием биоптата.

Для точной оценки степени выраженности и тяжести цирроза используется шкала Чайлд-Пью. В ней оцениваются уровни протромбина, билирубина, альбумина; после этого определяется наличие асцита и печеночной токсической энцефалопатии. После оценки всех показателей выставляется класс цирроза: А (компенсированный), В (субкомпенсированный) или С (декомпенсированный).

В лечении фиброза печени, индуцированного алкоголизмом, принимает участие ряд специалистов: врач-гепатолог, гастроэнтеролог, терапевт, хирург, психиатр и нарколог. При необходимости привлекаются доктора других профилей. Абсолютно необходимое условие для успешного лечения цирроза – полный отказ от употребления спиртного. Больному назначается лечебная диета (пятый печеночный стол), богатая белком и витаминами, охранительный режим.

Консервативное лечение включает в себя применение гепатопротекторов, препаратов урсодезоксихолевой кислоты, основных витаминов (А, В, С, Е), глюкокортикоидных гормонов. Широкое применение получило назначение адеметионина – данное вещество способно защищать клетки печени от разрушения, стимулировать их восстановление, улучшать отток желчи, защищать головной мозг от токсинов, нейтрализовать токсины, устранять депрессию. Ингибиторы протеаз препятствуют образованию соединительной ткани, оказывают противовоспалительное действие.

Лечение портальной гипертензии включает в себя препараты, ограничивающие кровоток в области варикозно расширенных сосудов: гормоны гипофиза, нитраты, бета-блокаторы, диуретики. Кроме того, обязательно назначают лактулозу, которая улучшает пищеварение и улучшает выведение токсинов через кишечник. Лечение асцита осуществляется с помощью противоотечных препаратов, внутривенного введения альбумина. Это будет способствовать перемещению жидкости в сосудистое русло и удалению ее излишков через почки. С целью лечения печеночной энцефалопатии пациент должен получать дезинтоксикационную инфузионную терапию, диету с ограничением белка, лактулозу, антибактериальные препараты.

Хирургическое лечение цирроза заключается в пересадке донорской печени. Для постановки в очередь на трансплантацию необходимо выполнение обязательного условия: отказ от употребления спиртных напитков в течение полугода. Хирургическое лечение осложнений фиброза печени заключается в удалении селезенки, портосистемном или спленоренальном шунтировании; ушивании, склерозировании или лигировании вен пищевода, балонной тампонаде пищевода зондом Блэкмора.

Профилактика алкогольного цирроза печени заключается в полном отказе от спиртных напитков, своевременном лечении начавшегося алкогольного гепатита, соблюдении высокобелковой диеты. Прогноз заболевания при полном отказе от спиртного более благоприятный у молодых людей с нормальной массой тела, у мужчин, при своевременном начале лечения. Чем выше класс поражения печеночной ткани по шкале Чайлд-Пью, тем хуже выживаемость. В классе С в течение полугода погибает половина больных.

источник